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肝癌診療ガイドライン治療アルゴリズムからみるレンビマの位置付け

国立国際医療研究センター 理事長
日本肝臓学会肝癌診療ガイドライン第3版・第4版改訂委員会 委員長
國土典宏

はじめに

 「科学的根拠に基づく肝癌診療ガイドライン」初版が2005年に完成して以来、2013年発刊の第3版までわが国の肝癌治療の臨床現場で広く使われてきた1)。このガイドラインの中心となる「治療アルゴリズム」は厳密にエビデンスに基づいて作成され、簡潔で使いやすさを旨とした優れたものであったが、一方で内科的治療の実情を十分反映していないという批判もあった。次の改訂に際して、日本肝臓学会企画情報委員会に設置された肝癌診療ガイドライン統括委員会で、エビデンスと真のコンセンサスに基づく日本のガイドラインを作成するという大方針が決定され、昨年秋に第4版(2017年版)が刊行された2)

新たな治療アルゴリズム

 第4版の治療アルゴリズム(図①)における大きな変更点は、まず、これまでの肝障害度、腫瘍個数、腫瘍径という3つの判断要因に加えて、肝外転移と脈管侵襲という因子を追加したことである。肝外転移についてはソラフェニブ登場前まで有効な治療法のない超進行ステージであり、肝癌治療の現場でも遭遇することが比較的少ないだろうという理由でアルゴリズムの欄外という扱いであった。しかし、分子標的薬の登場後は積極的治療の対象となり、肝癌治療専門家の間で治療法について日常的に討議されるようになってきたことは周知の事実である。また、脈管侵襲の治療について十分なエビデンスのある有効な治療法がないということで、これも欄外に附記の形で記載されていた。この病態についてもランダム化比較試験(RCT)はソラフェニブに関するものしかないものの2)、肝切除や動注に関する注目すべきエビデンスも登場したためアルゴリズムの図に入れることになった。前記2つの因子が追加されることによってアルゴリズムはやや複雑化したが、肝癌のほぼすべての病態をカバーできることになった。
 もう一つ重要な変更点は、各病態における推奨治療2つまでという制限を取り払ったことである。これも簡潔さを旨とした初版からの方針と若干異なるが、2つの推奨治療に絞り込めない病態があることと、推奨されていない治療を行って結果が悪かった場合に訴訟のリスクがあるのではないかという懸念に応えるための方針変更である。「本ガイドラインが医療訴訟の参考資料となることは想定していない」とガイドラインの総論部分に明記してはいるが、現実には訴訟の参考資料になることもあるらしいという現状に対応した形である。もちろん、可能な限り推奨治療を絞り込むという努力をした上で、結果的に腫瘍数4個以上の場合に3つの治療法が、脈管侵襲ありの場合には4つの治療法が推奨されることになった。

アルゴリズム上の分子標的薬の位置付け

①肝癌治療アルゴリズム2017

文献2より引用)
一般社団法人 日本肝臓学会編『肝癌診療ガイドライン 2017年版』金原出版株式会社, 2017年, p.68

 図①を見ていただくとわかるように、分子標的薬は腫瘍数4個以上の場合、脈管侵襲ありの場合、そして肝外転移ありの場合の3つの病態で推奨治療となっている。
 腫瘍数4個以上の場合の第一選択の推奨は塞栓療法(TACE)であり、第二選択として肝動注化学療法と分子標的薬が推奨されている。この病態では肝切除や焼灼療法(RFA)などが選択されることもあり得るが、一般に局所療法が好ましい病態ではないためTACEが第一選択となった。TACEの有効性を示すRCTがあること3)、日常診療としてもTACEが広く行われており十分なコンセンサスもあることから強い推奨となっている。分子標的薬はいわゆるTACE不応となった場合の第二選択の治療として推奨されている。
 脈管侵襲ありの場合には塞栓、切除、動注、分子標的薬の4つの治療が同列に推奨されている。各治療の間にスラッシュ(/)があるのは同列であることを示すためである。ただし、同列であるといっても適応できる病態に違いがあることに注意する必要がある。当初TACEと肝切除を第一選択にしようという意見もあったが、以下の理由で見送られた。すなわち、Vp3、Vp4に対するTACEは肝梗塞や肝膿瘍のリスクがあるため慎重に行う必要があること、肝切除は日本肝癌研究会全国追跡調査のプロペンシティ・スコア解析で他治療に対する優越性が証明された4)が肝機能に制約があり高度な外科技術も要求される、という理由である。
 分子標的薬はソラフェニブのSHARP試験5)のサブグループ解析で脈管侵襲ありの場合に有意差があったため推奨されているが、わが国の日常臨床では切除やTACEが可能な場合はこれらの治療を優先することが多いようである。
 動注に関しては相変わらず有効性を示すRCTがほとんどないが、日本肝癌研究会全国追跡調査のプロペンシティ・スコア解析で、フルオロウラシル(5-FU)とシスプラチンを用いた肝動注が無治療に比べて延命効果を認めた6)ため推奨に加えられた。肝動注の効果は限定的であるが、他の推奨治療が選択できないような肝機能不良例や超進行例にも適応できることが特徴であろう。
 肝外転移ありの場合は、分子標的薬が強く推奨されている。これはもちろん前述のSHARP試験の結果に基づいている。実は弱い推奨として「肝内転移がない、もしくは良好にコントロールされている場合には、肺転移、副腎転移、リンパ節転移、播種転移に対して局所療法(切除を含む)が選択されることがある。」と記載されているが、アルゴリズムの図には入っていない。以上が分子標的薬の「肝癌治療アルゴリズム2017年版」上の位置付けである。

分子標的薬についての推奨

 分子標的薬として用いる薬剤については第7章「薬物療法」で「外科切除や肝移植、局所療法、TACEが適応とならない切除不能進行肝細胞癌で、performance status(PS)良好かつ肝予備能が良好なChild-Pugh分類A症例に、1次治療としてソラフェニブ(またはレンバチニブ)による治療を推奨する。(強い推奨)」と記載している。レンバチニブについてはREFLECT試験でソラフェニブに対する非劣性が証明されたが7)、ガイドライン2017年版発刊時点では保険適用前であった。しかし、約10年ぶりに一次治療で全生存期間に対する主要評価項目を達成した期待の新薬であること、次回改訂まで当薬剤がガイドラインでの推奨がない事態となってしまうことから、括弧つきの推奨で異例の掲載となった。そして、2018年3月に保険適用となったため、括弧が取り払われることになった。また2次治療については「ソラフェニブ治療後画像進行を認め、ソラフェニブに忍容性を示したChild-Pugh分類Aの症例にレゴラフェニブによる治療を推奨する。(強い推奨)」となっている。

②ヨーロッパ肝臓学会 EASL肝癌治療アルゴリズム2018年版

文献8より引用)
Reprinted from Journal of Hepatology, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.019, Peter R. Galle, et al., EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma, Copyright 2018, with permission from European Association for the Study of the Liver.

 参考までに最近公表されたヨーロッパ肝臓学会(EASL)の肝癌ガイドライン8)を紹介する。アルゴリズムはいわゆるBCLCアルゴリズムを踏襲している。それによると分子標的薬はSystemic TherapyとしてAdvanced stageに推奨されている(図②)。Advanced stageとは門脈侵襲または肝外転移のある場合で、肝機能が保たれ、PS1~2と規定されている。
 Systemic Therapyに関する推奨を抄訳すると
「ソラフェニブは肝癌に対するSystemic Therapyの標準的な1次治療の薬物である。肝機能が保たれた(Child-Pugh A)、Advanced stage(BCLC-C)の症例やより早期でもTACEなどの治療に抵抗する症例に推奨される。(エビデンスレベル:高、強い推奨)」
「レンバチニブは1次治療としてソラフェニブに対する非劣性が証明されており、当局の承認を得た後に推奨される。肝機能が保たれ(Child-Pugh A)、PS良好で、門脈本幹まで脈管侵襲の及んでいないAdvanced stage(BCLC-C)やより早期でもTACEなどの治療に抵抗する症例に推奨される。(エビデンスレベル:高、強い推奨)」
となっている。2次治療については
「レゴラフェニブはソラフェニブ治療後病勢進行を認め、ソラフェニブに忍容性を示した、肝機能が保たれ(Child-Pugh A)、PS良好な症例に対する2次治療として推奨される。(エビデンスレベル:高、強い推奨)」
「最近cabozantinibが2次治療として無治療対照に対する延命効果が示された。(推奨レベル記載なし)」
となっている。cabozantinib以外については、日本のガイドラインとほぼ同様である。

※本邦未承認

おわりに

 以上、「肝癌診療ガイドライン2017年版」の治療アルゴリズムの概要を紹介しながら、レンバチニブ(レンビマ)の位置付けについて解説した。レンビマは今後わが国で多くの肝癌患者に投与されることが予想されるが、その中で新たなエビデンスが生まれてくることを期待したい。

文献

  1. 1) 日本肝臓学会編:科学的根拠に基づく肝癌診療ガイドライン2013年版、金原出版、東京(2013)
    http://www.jsh.or.jp/doc/guidelines/06_LiverCancerGL2013_algorithm2.pdf
  2. 2) 日本肝臓学会編:肝癌診療ガイドライン 2017年版、金原出版、東京(2017)
  3. 3) Llovet JM, et al: Arterial embolization or chemoembolization versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Lancet, 359, 1734-1739 (2002)
  4. 4) Kokudo T, et al: Survival benefit of liver resection for hepatocellular carcinoma associated with portal invasion. J Hepatol, 65, 938-943 (2016)
  5. 5) Llovet JM, et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. New Engl J Med, 359, 378-390 (2008)
  6. 6) Nouso K, et al: Effect of hepatic arterial infusion chemotherapy of 5-fluorouracil and cisplatin for advanced hepatocellular carcinoma in the Nationwide Survey of Primary Liver Cancer in Japan. Br J Cancer, 109, 1904-1907 (2013)
  7. 7) Kudo M, et al: Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 391, 1163-1173 (2018)
  8. 8) European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol (2018) [Epub ahead of print]
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