レンビマの投与対象は､切除不能な胸腺癌の患者です。本剤の有効性及び安全性を評価した国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験,REMORA）では、プラチナ製剤を含む化学（放射線）療法の治療歴を有する患者が対象でしたが、本邦における胸腺癌に係る効能又は効果を有する薬剤の承認状況や疾患の希少性が考慮され、本剤の効能又は効果は「がん化学療法後に増悪した切除不能な胸腺癌」ではなく、「切除不能な胸腺癌」に設定されました。
ただし、添付文書では臨床成績の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うことと記載されています。その他の適格基準については、本ガイドに記載されている適格基準をご確認ください。

レンビマは、腫瘍の血管新生や増殖等に関与する、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体（VEGFR1-3）、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR1-4）、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）α、幹細胞因子受容体（KIT）、Rearranged During Transfectionがん原遺伝子（RET）等の受容体チロシンキナーゼを阻害することで、抗腫瘍効果を発揮します。
胸腺癌ではVEGF誘発性の血管新生が亢進し、腫瘍の浸潤や増殖への関与、VEGFの発現と予後不良の関連性、VEGF及びFGFが健常人に比べて有意に高値であることが報告されています^1-3）。そのため、VEGFR及びFGFRのシグナルを阻害するレンビマは抗腫瘍効果を発揮すると考えられます。

• １)Lattanzio R, et al. Lung Cancer 2014; 85(2): 191-196
• ２)Karube Y, et al. J Cardiothorac Surg 2016; 11(1): 85
• ３)Sasaki H, et al. Surg Today 2001; 31(11): 1038-1040

国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験,REMORA）では、主要評価項目（検証的解析項目）の中央判定による奏効率は38.1%（90%信頼区間：25.6～52.0）であり、90%信頼区間の下限が事前に設定した閾値奏効率10%を上回ったことから、臨床的に意義のある抗腫瘍効果が示されました。また、副次評価項目の主治医判定による無増悪生存期間の中央値は9.3ヵ月であり、全生存期間は中央値に未達でした。

国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験,REMORA）では、中央判定による奏効率のサブグループ解析が事前に規定されていました。奏効率は、体重58kg以上で39.3%、58kg未満で35.7%、65歳以上で36.4%、65歳未満で38.7%であり、サブグループにかかわらずレンビマの有効性が示唆されました。

国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験, REMORA）では65歳未満が31例、65歳以上が11例含まれ、全Gradeの有害事象はいずれのサブグループでも全例に認められました。また、Grade 3又は4の有害事象はそれぞれ93.5%（29例）、72.7%（8例）、重篤な有害事象は25.8%（29例）、36.4%（4例）、投与中止に至った有害事象は9.7%（3例）、9.1%（1例）でした。
減量に至った有害事象はいずれのサブグループも全例に認められており、年齢による有害事象への影響は認められないことが示唆されました。

甲状腺癌患者と比較して、胸腺癌患者で発現率が高い副作用は、以下のとおりです。

• 【参 考】甲状腺癌と比較して胸腺癌で発現率が20%以上高かった全Gradeの副作用は、高血圧（胸腺癌：88.1%、甲状腺癌：67.8%、以下同順）、蛋白尿（71.4%、32.6%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（69.0%、31.8%）、甲状腺機能低下症（64.3%、3.4%）、血小板数減少（52.4%、6.1%）、倦怠感（33.3%、5.0%）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（26.2%、5.4%）でした。
  Grade 3以上の副作用では、甲状腺癌と比較して胸腺癌で高血圧が20%以上高く認められました（胸腺癌：64.3%、甲状腺癌：41.8%）。

レンビマは、固形癌に対しては24mg/日が推奨投与量とされ、甲状腺癌・胸腺癌に対してはそれぞれ24mg/日を開始用量として実施された国際共同第Ⅲ相試験（303試験, SELECT）・国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験，REMORA）の結果により、承認を受けています。一方、レンビマは主に肝臓での代謝を受けるため、肝機能障害を有する肝細胞癌においては別途、推奨投与量設定のための国際共同第Ⅰ/Ⅱ相試験が実施され、Child-Pugh分類Aの肝細胞癌における推奨用量は体重60kg以上の患者で12mg/日、60kg未満の患者で8mg/日となりました。

国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験,REMORA）の対象は、1レジメン以上の化学（放射線）療法歴を有する切除不能又は再発胸腺癌患者であり、化学療法歴のない胸腺癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立されていません。しかし、本邦における胸腺癌に係る効能又は効果を有する薬剤の承認状況や疾患の希少性が考慮され、本剤の効能又は効果は「がん化学療法後に増悪した切除不能な胸腺癌」ではなく、「切除不能な胸腺癌」で承認されたことから、化学療法治療歴のない患者への投与も許容されると考えます。ただし、本剤の使用にあたっては臨床成績の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行ってください。

国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験,REMORA）では、放射線療法との併用は禁止されていました。
本剤と放射線療法との併用経験がないことから、有効性及び安全性は確立されておらず、推奨できません。

国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験, REMORA）では、本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用はされておらず、有効性及び安全性は確立されていないため、推奨できません。

国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験, REMORA）では、本剤は術前又は術後化学療法としての使用経験がなく、有効性及び安全性は確立されていないため、推奨できません。

高血圧による初回用量調節の必要はありませんが、国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験, REMORA）では「血圧が十分にコントロールされている患者」を選択基準としていたことから、血圧が十分にコントロールされている（収縮期血圧140mmHg以下かつ拡張期血圧90mmHg以下）ことを確認した上で、レンビマの投与を開始してください。なお、投与早期（1週間以内）から血圧上昇が起こることが報告されていますので、血圧を毎日必ず測定するように指導するとともに、特に投与初期には、施設からの電話での確認等もご検討ください。

レンビマは肝機能障害のある患者にも投与可能ですが、重度の肝機能障害を有する患者では、レンバチニブの血中濃度が上昇する可能性があることから、重度の肝機能障害を有する患者にレンビマを投与する場合には、減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分ご注意ください。

レンビマは腎機能障害のある患者にも投与可能ですが、国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験,REMORA）では､｢血清クレアチニン≦1.5mg/dL｣を選択基準としていたことから、透析を必要とする患者は、本試験には登録されませんでした。
透析症例への有効性及び安全性は確立されていませんので、現時点では推奨できません。腎障害がある患者に対して、レンビマによる治療期間中は定期的に腎機能検査及び電解質検査を行い、腎障害の悪化が認められた場合には、レンビマの投与を中止する等の適切な処置をお願いいたします。

脳転移のある患者では、転移部位から出血するおそれがあり、有効性及び安全性は確立していないため、推奨できません。
なお、国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験,REMORA）では、「症候性の脳転移がない患者」を組み入れ基準としており、脳転移のある患者に対して、レンビマの投与経験はありません。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性は、禁忌に設定されていますので、投与しないでください。また、授乳中の患者への投与も避けてください。やむを得ず投与する場合には、授乳を中止するようにしてください。
ラットにおいて、本剤の乳汁中への移行が報告されていることから^4）、ヒトにおいても母乳へ移行する可能性が示唆されています。

• 4)社内資料：レンバチニブメシル酸塩の乳汁排泄試験

国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験, REMORA）では、20歳以上を対象としており、小児等におけるレンビマの有効性及び安全性は検討されていないため、推奨できません。

レンビマの臨床試験では、高齢者に対する用量調節の必要性を示唆する所見はみられていません。しかし、一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすいため、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与してください。

外科的処置が予定されている場合には、事前にレンビマの投与中断をご検討ください。休薬期間は、レンビマの消失半減期が35.4時間のため、一般的には5倍にあたる1週間が目安になります。軽度の処置の場合でも、2日間は休薬してください。

レンビマによる創傷治癒遅延が認められることがあるため、手術部位が治癒した後にレンビマの投与を再開してください。なお、国内第Ⅱ相試験（NCCH1508試験, REMORA）では、登録前28日以内に全身麻酔下の手術を受けた患者及び完治していない創傷や活動性の消化管潰瘍を合併した患者は除外されていました。

患者本人が困ったと思う症状があれば、すぐに連絡するよう指導してください。なお、以下の症状がみられた場合は、レンビマの副作用の可能性を考慮し、必ず直ちに医療機関へ連絡するよう指導してください。
特に、血圧は毎日測定するよう指導してください。また、患者指導箋を用意していますので、指導の際にご活用ください。

• 高血圧：140/90mmHgを超える、又は服用開始時より収縮期血圧15mmHg以上、拡張期血圧が10mmHg以上の上昇
• 蛋白尿：体がむくむ
• 下　痢：1日に複数回の下痢を繰り返す
• 出血・血小板減少：血が止まりにくい、鼻血、歯肉出血、血尿、青あざができやすい等
• 血栓塞栓症：胸が痛い、胸が締め付けられる感じ、手足がしびれる、片方の足の急激な痛みや腫れ等
• 肝障害：白目や皮膚が黄色になる、吐き気等
• 腎障害：体がむくむ、尿量が減る等
• 穿孔・瘻孔：激しい腹痛、吐き気、肛門の痛み・腫れ、耳の痛み等
• 可逆性後白質脳症：歩行時のふらつき、口のもつれ、物忘れ、意識障害、痙攣、視覚障害等
• 心機能不全：動くと息苦しい、疲れやすい、むくむ等
• その他気になる症状が現れた際には、すぐに医療機関に連絡するよう指導してください。

レンビマの吸収に食事の影響はないことが確認されています。
服用時間の規定はありませんが、飲み忘れ防止のため、毎日ほぼ同じ時刻に服用することを推奨しています。

通常の服用時間から12時間以内であれば、服用してください。
12時間を超えた場合は服用せず休薬とし、翌日から服用を再開してください。

レンビマは吸湿することにより、原薬が徐々に加水分解を起こします。この分解反応を避けるため、防湿性の高い両面アルミシートに包装されています。シートから取り出して保存したり、分包したりせず、服用時にシートから取り出すよう指導してください。