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エクフィナの特性
~国内第Ⅱ/Ⅲ相プラセボ対照比較試験[ME2125-3試験](承認時評価資料)~

出典:国内第Ⅱ/Ⅲ相プラセボ対照比較試験~1日平均オン時間、UPDRS PartⅠ・Ⅱ~(EQF1014)
国内第Ⅱ/Ⅲ相プラセボ対照比較試験 ~1日平均オン時間、UPDRS PartⅢ(運動機能スコア)~(EQF1009)
エクフィナR錠50mg総合製品情報概要

※一部承認外の内容を含みますが、承認時評価資料のため紹介します。

※「禁忌を含む使用上の注意」等は添付文書をご参照ください。

国内第Ⅱ/Ⅲ相プラセボ対照比較試験[ME2125-3試験]
(多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間試験)

社内資料:国内第Ⅱ/Ⅲ相試験
[ブリッジング試験・ME2125-3試験]
(承認時評価資料)

目的
ウェアリングオフ現象を有する日本人のパーキンソン病患者を対象として、レボドパ併用下でエクフィナ1日1回50mg又は100mgを24週間投与したときの有効性及び安全性をプラセボと比較する。主要評価項目(検証的評価項目)は、治療期24週時における1日平均オン時間のベースラインからの変化量とし、エクフィナ50mgのプラセボに対する優越性を検証する。さらに、エクフィナ100mgのプラセボに対する優越性を検証する。
対象
スクリーニング時に改訂Hoehn & Yahr 重症度分類が、2~4度(オフ時)で、ウェアリングオフ現象を有する日本人パーキンソン病患者406例(プラセボ群:141例、エクフィナ50mg群:133例、エクフィナ100mg群:132例)
※スクリーニングの時点で過去24週間以上レボドパ含有製剤を服用し、観察期中(-4週の翌日からベースラインまで)に、1日3回以上、かつ1日300mg以上で、一定の用法及び用量で服用した。観察期中(-4週の翌日からベースラインまで)に、レボドパ含有製剤以外の抗パーキンソン病薬は新規投与及び処方内容に変更がないこととした。また、ベースラインの直近7日間のうち4日分以上症状日誌を記録している患者で、1日平均オフ時間が2時間以上であることとした。
方法
無作為に3群に割り付け、次の方法で24週間投与した
プラセボ群:プラセボを1日1回、朝に経口投与
エクフィナ50mg群:エクフィナ50mgを1日1回、朝に経口投与
エクフィナ100mg群:エクフィナ100mgを1日1回、朝に経口投与
全患者は、レボドパ含有製剤(レボドパ・カルビドパ水和物配合剤、レボドパ・ベンセラジド塩酸塩配合剤、レボドパ・カルビドパ水和物・エンタカポン配合剤)と併用した。
  • 評価項目:有効性評価項目
  • <主要評価項目(検証的評価項目)>
    治療期24週時における1日平均オン時間のベースラインからの変化量
  • <副次評価項目>
    各評価時点(治療期4、8、12、16、20週時)における1日平均オン時間のベースラインからの変化量、治療期24週時及び各評価時点(治療期4、12週時)におけるUnified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS)PartⅠ(精神機能、行動、気分スコア)、PartⅡ(日常生活活動スコア)(オン時、オフ時)のベースラインからの変化量(合計スコア) 等
  • <その他の評価項目>
    治療期24週時及び各評価時点(治療期4、12週時)におけるUPDRS PartⅠ(精神機能、行動、気分スコア)、PartⅡ(日常生活活動スコア)(オフ時)のベースラインからの変化量(項目別スコア)
  • 安全性評価項目
    有害事象及び副作用、臨床検査値、血圧、脈拍数、心電図パラメータ
解析計画
有効性(主要評価項目)の解析として、各評価時点のベースラインからの変化量を反応変数とし、投与群、評価時点及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果、ベースライン値を共変量としたmixed model for repeated measures(MMRM)を実施した。系列相関には無構造(UN)を用いた。なお、最終評価時におけるプラセボ群との対比較(プラセボ群との差の比較)は、エクフィナ50mg群から比較し、プラセボ群に対する優越性が検出された場合にのみ、エクフィナ100mg群とプラセボ群の対比較を行った。
副次評価項目について、主要評価項目と同様にMMRMにより統計解析を行った。

<効能又は効果に関連する注意>
レボドパ含有製剤の投与量又は投与回数の調節を行っても wearing off現象が認められる患者に対して使用すること。

<用法及び用量>
本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。通常、成人にはサフィナミドとして50mgを1日1回経口投与する。
なお、症状に応じて100mgを1日1回経口投与できる。

レボドパ含有製剤で治療中のウェアリングオフ現象を有する患者において、エクフィナ投与により、日常生活に支障のあるジスキネジアを伴わない1日平均オン時間増加、UPDRS PartⅢ(運動機能スコア)(オン時)スコアの改善が認められた。

1日平均オン時間のベースラインからの変化量(治療期24週時)
[主要評価項目(検証的評価項目)]

治療期24週時における1日平均オン時間のベースラインからの変化量は、プラセボ群-0.17時間、エクフィナ50mg群1.22時間、エクフィナ100mg群1.49時間であった。プラセボ群との差は、エクフィナ50mg群1.39時間であり、プラセボ群と比較して有意に増加し(p=0.0002、MMRM)、優越性が検証された。このことからエクフィナ100mg群でも有意差検定を行い、プラセボ群との差は、エクフィナ100mg群1.66時間であり、プラセボ群と比較して有意に増加し(p<0.0001、MMRM)、優越性が検証された。

1日平均オン時間のベースラインからの変化量(治療期24週時)

UPDRS PartⅢ(運動機能スコア)(オン時)合計スコアの
ベースラインからの変化量[副次評価項目]

UPDRS PartⅢ(オン時)合計スコアの治療期24週時におけるベースラインからの変化量は、プラセボ群-1.17、エクフィナ50mg群-5.24、エクフィナ100mg群-5.35であった。プラセボ群との差は、エクフィナ50mg群-4.06、エクフィナ100mg群-4.18であり、いずれもプラセボ群と比較して有意差が認められた(p<0.0001、MMRM)。また、各評価時点の変化量のプラセボ群との差は、両群とも治療期4週時から有意差が認められ、治療期24週時まで継続した(p≦0.0001、MMRM)。

■ UPDRS PartⅢ(オン時)合計スコアのベースラインからの変化量(治療期24週時) ■ UPDRS PartⅢ(オン時)合計スコアのベースラインからの変化量(治療期24週時)

UPDRS PartⅢのスコア表(合計108点)

※国内第Ⅱ/Ⅲ相プラセボ対照比較試験[ME2125-3試験]社内資料:国内第Ⅱ/Ⅲ相試験[ブリッジング試験・ME2125-3試験](承認時評価資料)

レボドパ含有製剤と併用する1日1回経口投与の薬剤である。

用法及び用量
本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。通常、成人にはサフィナミドとして50mgを1日1回経口投与する。なお、症状に応じて100mgを1日1回経口投与できる。

用法及び用量に関連する注意
レボドパ含有製剤との併用によりレボドパ由来の副作用(ジスキネジア等)があらわれるめ、本剤の投与開始時又は増量時には患者の状態を十分観察し、このような副作用が認められた場合は、本剤あるいはレボドパ含有製剤の用量を調節すること。
中等度の肝機能障害(Child-Pugh 分類B)のある患者には1日50mgを超えて投与しないこと。

食事の影響を受けないため、食事時間に左右されず服用が可能である。

食事の影響(健康成人)
日本人健康成人(8例)に、空腹時及び食後にサフィナミド50mgを単回経口投与したときの血漿中薬物動態パラメータを比較した結果、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2の対数変換データの平均値の差(食後-空腹時)の95%信頼区間及び90%信頼区間は、いずれもlog(0.80)〜log(1.25)の範囲内であり、食事の影響は認められなかった。
*社内資料:食事の影響試験

食後及び空腹時の血漿中サフィナミド濃度の推移

重大な副作用として幻覚等の精神症状(幻視、幻覚等)、傾眠、突発的睡眠、衝動制御障害、セロトニン症候群、悪性症候群があらわれることがある。
主な副作用として、ジスキネジア(12.4%)、不眠症、頭痛、浮動性めまい、悪心、便秘、転倒、ALT増加(いずれも1~5%未満)が報告されている。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切 な処置を行うこと

1 重大な副作用
幻覚等の精神症状
幻視(3.2%)、幻覚(1.1%)等があらわれることがある。
1.2 傾眠(1.9%)、突発的睡眠(0.4%)
日中の傾眠や前兆のない突発的睡眠があらわれることがある。
1.3 衝動制御障害(0.2%)
病的賭博、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害があらわれることがある。
1.4 セロトニン症候群(頻度不明)
不安、焦燥、興奮、錯乱、発熱、ミオクローヌス、発汗、頻脈等のセロトニン症候群の症状が認められた場合には、投与を中止し、体温冷却及び補液等の全身管理とともに、適切な処置を行うこと。
1.5 悪性症候群(頻度不明)
急激な減量又は中止により、高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、血清CK上昇等があらわれるおそれがある。このような症状が認められた場合には、体温冷却及び補液等の全身管理とともに、適切な処置を行うこと。

2 その他の副作用

5%以上 1~5%未満 1%未満 頻度不明
感染症 歯肉炎、上咽頭炎 肺炎
血液 貧血
代謝 食欲減退
精神神経系 ジスキネジア(12.4%) 不眠症、頭痛、浮動性めまい せん妄、レム睡眠異常、側反弓、パーキンソン病、下肢静止不能症候群 激越、不安、錯乱状態、うつ病、落ち着きのなさ、無動、平衡障害、運動過多、振戦
感覚器 回転性めまい 白内障、複視、霧視、視力低下、 視力障害
循環器 低血圧 高血圧、起立性低血圧
呼吸器 呼吸困難
消化器 悪心、便秘 消化不良、胃炎、嘔吐 腹部不快感、腹痛、下痢、嘔気
皮膚 紅斑、多汗症、光線過敏性反応
筋骨格系 背部痛、姿勢異常、変形性脊椎症 関節痛、筋固縮、筋痙縮
全身症状 転倒 歩行障害、末梢性浮腫、口渇 無力症、状態悪化、疲労、倦怠感
臨床検査 ALT増加 AST増加、ALP増加、γ-GTP増加、血中カリウム増加、尿中ブドウ糖陽性、血圧低下、体重減少 血圧上昇
※国内第Ⅱ/Ⅲ相プラセボ対照比較試験[ME2125-3試験]
社内資料:国内第Ⅱ/Ⅲ相試験[ブリッジング試験・ME2125-3試験](承認時評価資料)

レボドパ含有製剤で治療中のウェアリングオフ現象を有する患者において、エクフィナ投与により、
UPDRS PartⅡ(日常生活活動スコア)(オフ時)合計スコアのベースラインからの変化量(治療器24週時)の改善が認められた。

UPDRS PartⅡ(日常生活活動スコア)(オン時、オフ時)合計スコアの
ベースラインからの変化量(治療期24週時)[副次評価項目]

UPDRS PartⅡ(オン時)合計スコアの治療期24週時におけるベースラインからの変化量は、プラセボ群0.22、エクフィナ50mg群-0.46、エクフィナ100mg群-0.38であった。プラセボ群との差は、エクフィナ50mg群-0.68、エクフィナ100mg群-0.61であり、有意差は認められなかった(MMRM)。
UPDRS PartⅡ(オフ時)合計スコアの治療期24週時におけるベースラインからの変化量は、プラセボ群-0.33、エクフィナ50mg群-2.34、エクフィナ100mg群-2.38であった。プラセボ群との差は、エクフィナ50mg群-2.01、エクフィナ100mg群-2.05であり、いずれもプラセボ群と比較して有意差が認められた(p=0.0002、MMRM)。

UPDRS PartⅡ(日常生活活動スコア)(オン時、オフ時)合計スコアの
                    ベースラインからの変化量(治療期24週時)[副次評価項目]

UPDRS PartⅡ(日常生活活動スコア)(オフ時)項目別スコアの
ベースラインからの変化量(治療期24週時)[その他の評価項目]

UPDRS Part Ⅱ(オフ時)項目別スコアの治療期24週時におけるベースラインからの変化量は、会話、流涎、嚥下、書字、寝返りおよびふとん直し、転倒(すくみによらない)、歩行の各スコアではエクフィナ50mg群、100mg群ともプラセボ群と比較して有意差が認められなかった(MMRM)。食事と食器の取り扱い、入浴・トイレ、パーキンソニズムに関連した感覚症状の各スコアでエクフィナ50mg、エクフィナ100mgでプラセボ群に対し有意差が認められた(p<0.01又はp<0.05、MMRM)。歩行中のすくみのスコアではエクフィナ50mg群が、着衣、振戦の各スコアではエクフィナ100mg群がプラセボ群に対し有意差が認められた(p<0.05又は0.01、MMRM)。

UPDRS PartⅡ(日常生活活動スコア)(オフ時)項目別スコアの
                    ベースラインからの変化量(治療期24週時)[その他の評価項目]]

PartⅡ. 日常生活動作(オン・オフ 時に分けて評価)(合計点52点)